Em Monstrópolis, os monstros trabalham assustando crianças para gerar a energia que abastece a cidade. Sulley, o principal assustador da Monstros S.A., vê sua rotina virar de cabeça para baixo quando uma garotinha entra acidentalmente no mundo dos monstros. Com a ajuda de seu inseparável amigo Mike, ele precisa protegê-la e descobrir algo que pode mudar para sempre a relação entre monstros e humanos.